Che cosa sono le interazioni farmacocinetiche
Le interazioni farmacocinetiche avvengono quando un farmaco (detto "killer") modifica il modo in cui un altro farmaco (detto "vittima") viene assorbito, distribuito, trasformato o eliminato dal corpo. Questo può far aumentare o diminuire la quantità del farmaco vittima nel sangue, causando effetti indesiderati o riducendo la sua efficacia.
Il ruolo del metabolismo e degli enzimi CYP
Il metabolismo è il processo con cui il corpo trasforma i farmaci, principalmente nel fegato. Un gruppo importante di enzimi chiamati citocromo P450 (CYP) è responsabile di questo processo per molti farmaci.
- Inibizione: quando un farmaco blocca rapidamente l'attività di un enzima CYP, il farmaco metabolizzato da quell'enzima si accumula nel sangue, aumentando il rischio di effetti indesiderati. Ad esempio, l'Eritromicina blocca l'enzima CYP3A4, che metabolizza circa la metà dei farmaci in uso.
- Induzione: quando un farmaco aumenta lentamente la produzione di un enzima CYP, il metabolismo del farmaco co-somministrato aumenta, riducendo la sua efficacia. Un esempio è l'induzione del CYP3A4 da parte dei barbiturici.
Alcuni farmaci sono pro-farmaci, cioè devono essere trasformati in forma attiva dal metabolismo. In questi casi, l'inibizione può causare un fallimento della terapia, mentre l'induzione può aumentare troppo l'effetto e causare problemi.
Per quanto riguarda i nuovi anticoagulanti orali (NAO):
- Dabigatran non viene trasformato dal metabolismo;
- Edoxaban è poco trasformato dal CYP3A4 (meno del 10%);
- Apixaban e Rivaroxaban subiscono un metabolismo più esteso e quindi possono essere coinvolti in interazioni metaboliche.
Assorbimento, distribuzione ed eliminazione: il ruolo della P-gp
Oltre al metabolismo, altri processi come l'assorbimento (come il farmaco entra nel corpo), la distribuzione (come si muove nel corpo) e l'eliminazione (come viene espulso) sono influenzati da proteine chiamate trasportatori. Uno dei più importanti è la P-gp (P-glicoproteina), che si trova in vari organi come intestino, fegato, rene e cervello.
- La P-gp agisce come una pompa che spinge i farmaci fuori dalle cellule, limitandone l'assorbimento e favorendone l'eliminazione.
- Nel intestino, la P-gp può ridurre l'assorbimento di molti farmaci, influenzandone la quantità che entra nel sangue.
- Nel cervello, la P-gp aiuta a proteggere il sistema nervoso bloccando l'ingresso di sostanze potenzialmente dannose.
I NAO (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban ed Edoxaban) sono tutti riconosciuti dalla P-gp, quindi il loro assorbimento può essere influenzato da farmaci che inibiscono o aumentano l'attività della P-gp.
Alcuni farmaci che possono inibire la P-gp e aumentare l'assorbimento dei NAO sono:
- Antimicotici azolici come Ketoconazolo e Fluconazolo;
- Alcuni farmaci cardiovascolari come Losartan, Chinidina, beta-bloccanti (Bisoprololo, Carvedilolo) e bloccanti dei canali del calcio (Diltiazem, Nifedipina, Verapamil, Isradipina, Mibefradil).
La P-gp è distribuita in modo diverso lungo l'intestino, con poca presenza nel primo tratto e molta nel tratto finale. Questo significa che l'importanza della P-gp e delle sue interazioni dipende da dove il farmaco viene assorbito:
- Edoxaban viene assorbito principalmente nel primo tratto dell'intestino, quindi la P-gp ha un ruolo minore;
- Apixaban viene assorbito soprattutto nell'ultimo tratto dell'intestino, dove la P-gp è molto presente;
- Dabigatran viene assorbito in modo più uniforme lungo tutto l'intestino tenue.
Il paziente anziano e le interazioni farmacologiche
Gli anziani usano spesso più farmaci e hanno un rischio maggiore di interazioni e effetti indesiderati. Inoltre, con l'età, la funzione renale può diminuire, influenzando l'eliminazione dei farmaci. Anche l'espressione di enzimi e trasportatori come la P-gp può cambiare.
Uno studio recente ha mostrato che negli anziani la P-gp nel cervello è ridotta, aumentando la sensibilità ad alcuni farmaci che la inibiscono, come il Verapamil. È possibile che anche la P-gp nell'intestino diminuisca con l'età, aumentando il rischio di interazioni con i NAO. Per questo motivo, è importante fare attenzione quando si usano farmaci che inibiscono la P-gp negli anziani.
In conclusione
Le interazioni tra farmaci possono influenzare in modo significativo la sicurezza e l'efficacia dei nuovi anticoagulanti orali. Queste interazioni avvengono soprattutto attraverso modifiche nel metabolismo mediato dagli enzimi CYP e nel trasporto mediato dalla proteina P-gp. La conoscenza di questi meccanismi è importante, soprattutto negli anziani, per un uso più sicuro di questi farmaci.
